Clodronate liposomes助力Science巨噬細胞損害松果體交感神經(jīng)元致睡眠障礙

2023年7月21，Science。德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)Stefan Engelhardt研究團隊發(fā)表文章。在心臟疾病中巨噬細胞浸潤損害支配松果體交感神經(jīng)元，降低褪黑素水平，引起晝夜節(jié)律紊亂最終引起睡眠障礙。

人類睡眠-覺醒周期嚴格接受褪黑素調(diào)控。褪黑素合成后，儲存在下丘腦松果體區(qū)域，并接受頸上神經(jīng)節(jié)（SCG）投射的交感神經(jīng)元興奮支配。頸上神經(jīng)節(jié)是頸部交感神經(jīng)節(jié),位于頸部血管鞘的后方,頸上神經(jīng)節(jié)是頸神經(jīng)節(jié)中最大的一個。

褪黑素的分泌具有明顯的晝夜節(jié)律，白天分泌受抑制，晚上分泌活躍。臨床研究發(fā)現(xiàn)心臟病患者褪黑激素水平降低和睡眠-覺醒節(jié)律紊亂，但其具體機制尚未知。

研究人員通過對心臟病患者組織進行免疫熒光實驗發(fā)現(xiàn)松果體區(qū)域交感神經(jīng)軸突密度顯著降低、長度減少。為進一步證實心臟疾病可引起松果體功能障礙，他們通過橫向主動脈收縮（TAC）向小鼠左心室施加壓力可引起病理性心臟肥大和衰竭，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過TCA處理的小鼠外周血液中褪黑素水平降低，能量消耗減少，并存在顯著的晝夜節(jié)律紊亂。而在連續(xù)1個月TAC可引起小鼠松果體區(qū)域交感神經(jīng)元軸突密度降低，在另外一個慢性心臟疾病模型小鼠中也觀察到類似病理變化，表明心臟疾病可引起松果體功能障礙。

為進一步探究這種病理改變的分子機制，對TCA處理小鼠SCG神經(jīng)節(jié)進行轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)對SCG的交感神經(jīng)元、施旺細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞和免疫細胞進行分析，其中交感神經(jīng)元中存在一類細胞簇表達褪黑激素受體1A (Mtnr1a)，可作為松果體神經(jīng)支配神經(jīng)元，并且巨噬細胞的數(shù)量顯著增加。免疫熒光發(fā)現(xiàn)在心衰疾病患者SCG區(qū)域巨噬細胞的數(shù)量增加，Mtnr1a陽性交感神經(jīng)元數(shù)量減少。

研究人員通過配體-受體配對分析發(fā)現(xiàn)TCA處理后細胞之間通訊交流最為緊密的是巨噬細胞和支配松果體交感神經(jīng)神經(jīng)元，并發(fā)生在TCA處理的第5天。在該時期注射巨噬細胞清除劑clodronate liposomes（品牌荷蘭LIPOSOMA，貨號CP-005-005）可顯著增加SCG區(qū)域交感神經(jīng)元軸突密度。在雙側(cè)手術(shù)切除SCG 后小鼠晝夜節(jié)律出現(xiàn)紊亂，在接受褪黑素腹腔注射后可改善晝夜節(jié)律紊亂，這進一步證實了SCG去神經(jīng)支配可引起晝夜節(jié)律紊亂。