衰老特征Hallmarks of aging: An expanding universe

2023年1月，國際頂刊Cell 上發(fā)表了一篇里程碑綜述長文Hallmarks of aging: An expanding universe，如何檢測衰老？希臘SentraGorTech品牌的SentraGor試劑，是檢測衰老的通用試劑。

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衰老的特征應(yīng)滿足以下三個標(biāo)準(zhǔn)：

（1）與年齡相關(guān)

（2）可通過實(shí)驗(yàn)可加速衰老，

（3）通過治療干預(yù)，可干預(yù)減緩、停止，甚至逆轉(zhuǎn)衰老。

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1

 基因組不穩(wěn)定  

2

 端粒磨損  

▉  端粒酶活化減緩衰老和治療端粒疾病

人類端粒酶缺乏與某些疾病（肺纖維化、再生障礙性貧血和先天性角化不良等）的過早發(fā)展有關(guān)，影響組織的再生能力。哺乳動物的正常衰老伴隨著端粒磨損。端粒磨損率受年齡、遺傳變異、生活方式和社會因素的影響。短端粒長度與衰老相關(guān)疾病有因果關(guān)系，可進(jìn)行干預(yù)。例如，激活端粒酶可對肺纖維化和再生障礙性貧血小鼠模型，有一定治療效果。

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表觀遺傳改變  

隨著年齡增長，細(xì)胞也會發(fā)生各種表觀遺傳改變（包括DNA甲基化模式的改變、組蛋白的翻譯后修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA的失調(diào)功能）。表觀遺傳的改變通常會影響基因表達(dá)和其他細(xì)胞過程，從而導(dǎo)致多種與衰老相關(guān)疾病（例如癌癥、神經(jīng)變性、代謝綜合征和骨病）的發(fā)展和進(jìn)展。

表觀遺傳模式的產(chǎn)生和維持需要大量的酶參與（包括DNA甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白乙酰化酶、去乙?；?、甲基化酶和去甲基化酶，以及與染色質(zhì)重塑或ncRNA合成和成熟有關(guān)的蛋白質(zhì)復(fù)合物）。

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 蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失  

圖4.蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)和巨自噬功能喪失

5

 巨自噬功能喪失  

巨自噬（自噬分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。巨噬也稱自噬、大自噬。）涉及環(huán)節(jié)包括：將細(xì)胞質(zhì)包裹在雙膜囊泡中，形成自噬體，隨后與溶酶體融合以消化管腔內(nèi)容物。自噬不僅參與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，還影響非蛋白質(zhì)大分子（如異位胞質(zhì) DNA、脂質(zhì)囊泡和糖原）和整個細(xì)胞器（包括線粒體自噬靶向的功能失調(diào)線粒體，其他細(xì)胞器以及網(wǎng)狀噬菌體）以及入侵的病原體。

與衰老相關(guān)的自噬下降，是細(xì)胞器更新減少的最重要機(jī)制之一。舊的不去，新的就不來！自噬作為衰老的新特征是合理的。需要注意的是，參與自噬過程的基因和蛋白質(zhì)也參與其他降解過程，例如LC3相關(guān)的細(xì)胞外物質(zhì)吞噬作用和以外球體形式排出細(xì)胞內(nèi)廢物（例如，功能失調(diào)的線粒體）隨后被巨噬細(xì)胞清除。換句話說，自噬的核心過程也與衰老相關(guān)。

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1

 營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)  

2

線粒體功能障礙  

3

細(xì)胞衰老

圖6.細(xì)胞衰老

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1

 干細(xì)胞耗竭  

在衰老與穩(wěn)定狀態(tài)下，組織更新減少與損傷后組織修復(fù)受損有關(guān)，每個器官都有自己的更新和修復(fù)策略。例如在骨骼肌中的衛(wèi)星細(xì)胞，負(fù)責(zé)骨骼肌更新和修復(fù)。在高度更新的表皮中，存在諸多干細(xì)胞壁龕（特別是與毛囊相關(guān)的干細(xì)胞壁龕），每個壁龕都會產(chǎn)生其后代和區(qū)域。一旦表皮受傷，在很大程度上是由非常活躍的干細(xì)胞（通常稱為“成體干細(xì)胞"或“組織干細(xì)胞"）更新。相比之下，其他器官（如肝臟、肺或胰腺），具有較低更新頻率的細(xì)胞（如神經(jīng)元和肌肉纖維）是由非常稀有的干細(xì)胞群體再生的。

2

 慢性炎癥  

衰老相關(guān)慢性炎癥，指的是隨著年齡增長而發(fā)展的低度慢性炎癥狀態(tài)。它的特點(diǎn)是血清中存在高濃度的炎性因子，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-6、IL-8和TNF。

炎癥發(fā)生與衰老相關(guān)的多種疾病的發(fā)生和死亡率的風(fēng)險增加有關(guān)。盡管，炎癥發(fā)生最初被認(rèn)為是衰老相關(guān)疾病的生物標(biāo)志物，但很多證據(jù)表明炎癥發(fā)生與衰老相關(guān)組織退化之間存在因果關(guān)系。臨床試驗(yàn)表明，一些非甾體抗炎藥以及IL-1和TNF的中和作用可以延緩心血管疾病的發(fā)展。

血漿中升高的IL-6水平，是慢性炎癥的預(yù)測性生物標(biāo)志物。隨著炎癥的加劇，免疫功能下降，這種現(xiàn)象可以通過組織血液中的骨髓和淋巴細(xì)胞進(jìn)行高維監(jiān)測來捕捉。

T細(xì)胞群的變化，可導(dǎo)致促炎性Th1和Th17細(xì)胞功能亢進(jìn)、免疫監(jiān)視缺陷（對病毒感染、惡性或衰老細(xì)胞的消除有負(fù)面影響）、自身耐受性喪失（導(dǎo)致自身免疫疾病中年齡相關(guān)的增加）以及生物屏障的維持和修復(fù)減少，從而導(dǎo)致全身性炎癥的發(fā)生。

盡管，全身性炎癥在機(jī)制上與衰老有關(guān)，但炎癥本身就是一個特征。事實(shí)上，對炎癥和免疫系統(tǒng)的特定操作，可以加速或減緩不同器官系統(tǒng)的衰老過程。

3

 細(xì)胞間通訊改變  

4

 生態(tài)失衡  

腸道菌群，已成為多種生理過程的關(guān)鍵因素。例如營養(yǎng)消化和吸收、抵御病原體以及產(chǎn)生必需代謝物（包括維生素、氨基酸衍生物、次級膽汁酸和短鏈脂肪酸）。

圖9.腸道菌群生態(tài)失衡

腸道菌群還會向外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以及其他遠(yuǎn)處器官發(fā)出信號，并對宿主健康的整體維持產(chǎn)生至關(guān)重要的作用。腸道菌群生態(tài)失調(diào)與許多疾病有關(guān)，例如肥胖、2 型糖尿病、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病和癌癥。

對百歲老人腸道菌群代謝組學(xué)和功能分析表明，在某些特定細(xì)菌中Alistipes putredinis和Odoribacter splanchnicus富集。其中一些細(xì)菌，能產(chǎn)生特定的次級膽汁酸，對革蘭氏陽性多藥耐藥病原體（如艱難梭菌和糞腸球菌）具有強(qiáng)大的抗菌作用。因此，特定的膽汁酸代謝可能參與降低致病菌感染的風(fēng)險并有助于腸道穩(wěn)態(tài)，從而降低對與衰老相關(guān)的慢性疾病的易感性。

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“逝者如斯夫"，隨著年齡不斷增長，人類總會與衰老不期而遇。衰老的所有十二個特征都彼此密切相關(guān)。文章上面也提到了，衰老的特征可分為三個類型：

• 主要特征有五個：基因組不穩(wěn)定性、端粒磨損、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失、巨自噬能力的喪失。這五大主要特征是基本特征。
• 拮抗特征有三個：營養(yǎng)感知失調(diào)，線粒體功能障礙，細(xì)胞衰老。這三大次要特征是可逆的特征，其功能隨年齡變化可能出現(xiàn)相反的情況。

• 綜合特征有四個：干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊改變、慢性炎癥和生態(tài)失衡。這四大特征更具體化，直接造成衰老，這些共同決定了衰老的速度。

在實(shí)驗(yàn)性延緩衰老干預(yù)水平上，衰老的十二大特征密切關(guān)系也很明顯，通常干預(yù)會同時針對幾個特征。因此，SIRT激活劑（包括NAD+前體）減弱了基因組的不穩(wěn)定性（通過DNA修復(fù)），表觀遺傳改變（通過組蛋白去乙酰化），蛋白質(zhì)平衡的喪失（通過蛋白質(zhì)聚集物的去除），失活的宏自噬（通過自噬增強(qiáng)），營養(yǎng)感應(yīng)失調(diào)（通過激活營養(yǎng)缺乏傳感器），以及線粒體功能障礙（通過增加線粒體依賴的質(zhì)量控制）。而腸道菌群的代謝物亞精胺與DNA形成復(fù)合物（可抵消基因組不穩(wěn)定性），會影響蛋白翻譯（避免蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的喪失），刺激巨自噬，逆轉(zhuǎn)淋巴細(xì)胞衰老，防止肌肉干細(xì)胞衰竭，維持晝夜節(jié)律，抑制炎癥，刺激癌癥免疫監(jiān)測。

健康長壽是人類的目標(biāo)，而健康長壽意味著要對抗衰老和疾病。最后，作者假設(shè)存在八個健康特征，其中包括空間劃分的組織特征（屏障的完整性和局部擾動的遏制），隨著時間的推移維持體內(nèi)平衡（循環(huán)和周轉(zhuǎn)，電路整合和節(jié)奏振蕩）。毫無疑問，衰老與健康的這八個特征的逐漸退化有關(guān)，這意味著維持空間劃分能力隨著衰老在不斷下降。這種下降影響了器官組織的所有八個層次，跨越不同類別的分子（如DNA、RNA、蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物）、細(xì)胞器（如細(xì)胞核、線粒體和溶酶體）、細(xì)胞類型（如實(shí)質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞）、構(gòu)成器官最小功能實(shí)體的超細(xì)胞單位、解剖邊界內(nèi)的整個器官、器官系統(tǒng)（如胃腸道、呼吸道和泌尿道）、系統(tǒng)回路（內(nèi)分泌、神經(jīng)、淋巴和血管連接）以及元生物（包括菌群）。