單核巨噬細(xì)胞的起源

單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞早期密閉可分，簡(jiǎn)稱(chēng)單核巨噬系統(tǒng)，其發(fā)育過(guò)程是髓系細(xì)胞領(lǐng)域重要的科學(xué)問(wèn)題。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為單核細(xì)胞在骨髓中通過(guò)髓系祖細(xì)胞（commonmyeloidprogenitor，CMP）à粒細(xì)胞-單核細(xì)胞前體（Granulocyte-monocyteprogenitor，GMP）à單核-樹(shù)突狀細(xì)胞前體（Monocyte-Dendriticcellprogenitor，MDP）à單核細(xì)胞前體（commonmonocyteprogenitor，cMoP）à單核細(xì)胞的層級(jí)分化產(chǎn)生。單核巨噬細(xì)胞是起源于中胚層。在胚胎發(fā)生過(guò)程中，原始巨噬細(xì)胞發(fā)育分化成胚胎巨噬細(xì)胞是在胚胎單核細(xì)胞出現(xiàn)之前。巨噬細(xì)胞首先出現(xiàn)在卵黃囊，然后胚肝，最后骨髓--這一個(gè)體發(fā)育序列剛好重復(fù)了脊椎動(dòng)物造血組織的種系發(fā)育過(guò)程。大約在妊娠的第5個(gè)月，胚胎循環(huán)中出現(xiàn)單核細(xì)胞，其數(shù)量在妊娠的最后3個(gè)月才逐漸增加，大約在出生的12小時(shí)左右，其數(shù)是達(dá)到一個(gè)峰值，并在出生的頭2周內(nèi)持續(xù)保持在高數(shù)值水平。出生時(shí)，由于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能尚未充分發(fā)育，所以新生兒對(duì)病毒以及細(xì)胞內(nèi)致病菌的感染尤其易感，而且炎癥反應(yīng)也很不完善。出生后單核細(xì)胞產(chǎn)生的主要場(chǎng)所是骨髓。

編碼髓系特異性轉(zhuǎn)錄因子的基因調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞的發(fā)育。ETS（E26 transformation- specific sequence）家族成員編碼的轉(zhuǎn)錄因子PU. 1（又稱(chēng)為Spi- 1）可能在單核巨噬細(xì)胞發(fā)育中起著中心的作用。而轉(zhuǎn)錄因子基因的表達(dá)則由外源性的細(xì)胞因子刺激所誘導(dǎo)，尤其是單核細(xì)胞集落刺激因子（MCSF），同時(shí)M- CSF也可與粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM- CSF）和白細(xì)胞介素3（IL- 3）相互作用。M- CSF也稱(chēng)為集落刺激因子1（CSF- 1），是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞發(fā)育最重要的集落刺激因子。

M-CSF能促進(jìn)單核前體細(xì)胞的產(chǎn)生、刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的趨化性、誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞、誘導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞亞群的增殖，而且也是激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞所必需的因子?；蚯贸蛱烊煌蛔兯碌腗- CSF缺失的小鼠因破骨細(xì)胞的發(fā)育受損而發(fā)生骨硬化癥。但是，這種小鼠的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的發(fā)育雖有嚴(yán)重缺陷，卻并非缺如，這表明還存在一個(gè)不依賴(lài)M-CSF的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞亞群，例如庫(kù)普弗細(xì)胞(Kupfer cell)、皮膚朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cel)以及腦部小膠質(zhì)細(xì)胞。GM-CSF和IL- 3已被證實(shí)能介導(dǎo)體內(nèi)外單核細(xì)胞的分化。加GM-CSF培養(yǎng)的骨髓前體細(xì)胞可產(chǎn)生混合的CFUGM。高濃度的GM-CSF有利其向粒細(xì)胞分化而低濃度的GM- CSF則有利于向單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分化。加M- CSF培養(yǎng)的骨髓前體細(xì)胞則主要產(chǎn)生單核細(xì)胞集落(CFU-M)。敲除GM- CSF基因的小鼠可致肺泡巨噬細(xì)胞分化缺陷，使這些巨噬細(xì)胞不能有效處理表面活性劑，導(dǎo)致表面活性劑在肺泡腔(alveolar space)積聚。

單核細(xì)胞的譜系發(fā)育證實(shí)，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的起源存在著密切的關(guān)系。一旦多能干細(xì)胞已定向到單核細(xì)胞系(CFU- M)，則該細(xì)胞將沿著形態(tài)上可辨認(rèn)的原單細(xì)胞和幼單細(xì)胞發(fā)育。一個(gè)單核細(xì)胞發(fā)育模型建議為:一個(gè)原單細(xì)胞產(chǎn)生兩個(gè)幼單細(xì)胞，而一個(gè)幼單細(xì)胞再分裂為兩個(gè)成熟單核細(xì)胞。處于細(xì)胞周期G期的成熟單核細(xì)胞，經(jīng)過(guò)1~3天的時(shí)間，從骨髓釋放到外周血循環(huán)中，然后外周血單核細(xì)胞在外周循環(huán)的邊緣池和循環(huán)池之間迅速分開(kāi)。邊緣池要比循環(huán)池大3.5倍。目前調(diào)節(jié)單核細(xì)胞邊緣分布的機(jī)制尚不清楚。單核細(xì)胞遷移到外周組織之前，它們?cè)谘h(huán)中大約要滯留8~71小時(shí)(半衰期為17.4小時(shí))。無(wú)論是處于血循環(huán)中，還是滲出至組織里，單核細(xì)胞的數(shù)量都被控制在一定水平。經(jīng)計(jì)算平均成人的基礎(chǔ)單核細(xì)胞產(chǎn)量約為每天9.4x 10⁸?；顒?dòng)性炎癥會(huì)影響外周血單核細(xì)胞的產(chǎn)生。當(dāng)機(jī)體受到炎癥刺激時(shí)，幼單細(xì)胞迅速生成為成熟單核細(xì)胞，其產(chǎn)量在12小時(shí)內(nèi)可增加4倍之多。

因此，我們?cè)谑褂煤商mLiposoma單核巨噬細(xì)胞清除劑，Clodronate Liposomes氯膦酸鹽脂質(zhì)體時(shí)，一定要根據(jù)模型的炎癥劇烈程度，炎性反應(yīng)快慢等因素，動(dòng)態(tài)調(diào)整我們的單核巨噬細(xì)胞清除方案。尤其要考慮到機(jī)體的能動(dòng)性，尤其來(lái)源于骨髓的快速動(dòng)員。