《Nature》：單核巨噬細(xì)胞在心肌損傷與恢復(fù)過程中的 “心-腦”軸調(diào)控睡眠

2024年10月30日，來自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的Cameron S. McAlpine團(tuán)隊(duì)，在國際期刊Nature（IF：50.5）發(fā)表了題為“ Myocardial infarction augments sleep to limit cardiac inflammation and damage"的研究性論文。該研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死（MI）發(fā)生后，健康睡眠對心臟損傷與恢復(fù)的重要性。研究表明MI發(fā)生后，單核巨噬細(xì)胞被招募至腦內(nèi)并在丘腦后外側(cè)核（LPN）區(qū)域被重新編程以產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF），在丘腦LPN中，單核細(xì)胞TNF與表達(dá)Tnfrsf1α的谷氨酸能神經(jīng)元結(jié)合，以增加慢波睡眠質(zhì)量和數(shù)量。TNF 會與腦中的神經(jīng)元結(jié)合后，減少交感神經(jīng)活動，增加睡眠，抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)心臟愈合；而睡眠不足則會增加交感神經(jīng)活性，加重炎癥發(fā)生。因此，維持健康睡眠對于心肌梗死患者的恢復(fù)至關(guān)重要。

研究團(tuán)隊(duì)首先在小鼠模型中通過結(jié)扎冠狀動脈左前降支誘導(dǎo)MI，并設(shè)置假手術(shù)組作為對照。同時，他們還在人類受試者中收集了急性冠脈綜合征（ACS）后的睡眠質(zhì)量和心臟功能數(shù)據(jù)。通過綜合運(yùn)用電生理記錄、流式細(xì)胞術(shù)、單細(xì)胞RNA測序等技術(shù)手段。MI后小鼠的慢波睡眠（SWS）時間顯著增加，且這種增加在MI后持續(xù)至少7天（如下圖）。SWS是深度睡眠階段，對于身體恢復(fù)和記憶鞏固至關(guān)重要。MI后SWS的增加提示了一種潛在的適應(yīng)性反應(yīng)，旨在促進(jìn)心臟愈合和恢復(fù)。MI后小鼠在光照和黑暗周期中的SWS時間變化，MI組小鼠的SWS時間顯著增加，且這種增加在MI后持續(xù)數(shù)天。這一結(jié)果直接支持了MI后睡眠增加的觀察。

流式細(xì)胞術(shù)和多種譜系追蹤手段，心肌梗死引發(fā)了腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和趨化特征。作者發(fā)現(xiàn)MI會誘導(dǎo)Ly6C^hi單核細(xì)胞通過ChP迅速從血液被招募至腦部，主要集中在第三腦室、腦脈絡(luò)叢 （ChP） 和下丘腦的特定區(qū)域。人類MI患者的腦組織中也觀察到類似的單核細(xì)胞聚集，尤其是在ChP和下丘腦核區(qū)的CD68+和CCR2+單核細(xì)胞數(shù)量明顯增加。此外，ChP上皮細(xì)胞的緊密連接蛋白表達(dá)在MI后下降，暗示ChP可能是單核細(xì)胞進(jìn)入腦部的主要通道。干預(yù)腦內(nèi)單核細(xì)胞CCR2信號，可以減少單核細(xì)胞遷移入腦，并恢復(fù)慢波睡眠及節(jié)律性。以上結(jié)果表明，心肌梗死后單核細(xì)胞被迅速招募至腦內(nèi)，進(jìn)而增加了慢波睡眠頻率。

作者進(jìn)一步驗(yàn)證了腦內(nèi)單核細(xì)胞聚集是否影響了MI后的睡眠。結(jié)果顯示，MI后注射CCR2拮抗劑減少了腦內(nèi)單核細(xì)胞數(shù)量，并恢復(fù)了MI小鼠的正常睡眠模式。此外，將MI小鼠的單核細(xì)胞注入未受損小鼠的腦脊液中，顯著延長了SWS的持續(xù)時間。因此，MI后小膠質(zhì)細(xì)胞激活趨化信號吸引Ly6Chi單核細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)，聚集在第三腦室及上丘腦旁核等區(qū)域并釋放趨化因子。通過干預(yù)腦內(nèi)CCR2信號，研究發(fā)現(xiàn)阻止單核細(xì)胞遷移可恢復(fù)MI后的睡眠節(jié)律性，這些結(jié)果表明，MI后單核細(xì)胞的主動聚集促進(jìn)了SWS的增加，而阻止其遷移則可恢復(fù)MI后的睡眠節(jié)律。進(jìn)一步研究表明，MI后單核細(xì)胞通過TNF與丘腦TNFR1神經(jīng)元的互作調(diào)控了睡眠的節(jié)律性。

在心肌梗死后，單核細(xì)胞被招募到大腦的特定區(qū)域產(chǎn)生TNF，這些TNF與丘腦外側(cè)核中表達(dá)TNFR1的谷氨酸能神經(jīng)元相互作用，進(jìn)而影響睡眠數(shù)量和質(zhì)量。這一過程通過抑制心臟交感神經(jīng)活動，限制心臟巨噬細(xì)胞ADRB2依賴性趨化編程和單核細(xì)胞的進(jìn)一步募集，從而抑制心臟炎癥，促進(jìn)心臟愈合和恢復(fù)。具體見如下機(jī)制圖(1-6步)。

總之，該研究揭示了MI后單核細(xì)胞被募集到大腦以增加睡眠的新機(jī)制，以及睡眠在限制心臟炎癥和促進(jìn)心臟愈合中的重要作用。研究也為心血管疾病與睡眠之間的關(guān)系提供了新的科學(xué)證據(jù)，強(qiáng)調(diào)了睡眠在心臟健康中的關(guān)鍵作用。對于心肌梗死患者，改善睡眠質(zhì)量和延長睡眠時間有助于減少心臟炎癥和損傷，促進(jìn)恢復(fù)。通過理解心肌梗死后通過增強(qiáng)睡眠來限制心臟炎癥和損傷的機(jī)制，可以為心肌梗死的治療和管理提供新的思路和方法。

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原始文獻(xiàn)

Huynh, P., Hoffmann, J.D., Gerhardt, T. et al. Myocardial infarction augments sleep to limit cardiac inflammation and damage. Nature 635, 168–177 (2024). doi.org/10.1038/s41586-024-08100-w